1943年2月8日出生于父母皆是日本留学生的开明家庭，父母结婚后回到台湾，定居台北新店。家中经营碾米场和西药房，家境小康，上有一个哥哥，下有一个妹妹，因为母亲是南部西螺人，因此家里习惯用台语沟通。
在文山国小毕业后，就读于文山中学，高中二年级时转到国立艺专影剧表演科就读，在学校里接受科班的表演训练，归亚蕾、王满娇都是她的同班同学。专科二年级时投考中央电影公司录取，成为中影合约演员，也得以接受中影针对电影表演的培训，其后因为演出《蚵女》而短暂休学一年，结束拍摄后方才复学，一直念到五专毕业。
1965年结束《雷堡风云》的拍摄之后，结婚至马来西亚定居，短暂息影，离婚后才回到台湾复出影坛，继续演出了《危险的青春》等多部影片。然而最让观众熟悉的是她的电视剧作品，尤其是1972年以现场同步播出的「西螺七崁」。高幸枝在戏中饰演「四崁」施秋莲，并与同样是剧中主角之一刘林饰演的「阿善师」成为夫妻，这段35年的婚姻持续到她去世。
高幸枝是难得的双声带演员，能够演出台语片也能够演出国语片，在银幕上擅长饰演敢爱敢恨的性格女子。2002年首度担任电视剧「素心兰」的制作人，晚年也相当关心老演员无戏可演的困境。2006年